50–70 % der Patienten mit schwerem unkontrolliertem Asthma leiden an eosinophilem und allergischem Asthma sowie Mischformen. Diesen Formen des Asthmas liegt eine Typ-2-Inflammation zugrunde, die u. a. durch erhöhte Spiegel an spezifischen Entzündungszellen und Entzündungsmediatoren gekennzeichnet ist. Patienten, deren Asthma-Erkrankung eine Typ-2-Inflammation aufweist, haben eine besonders hohe Krankheitslast1.

Auf den folgenden Seiten erfahren Sie mehr über die Grundlagen der Typ-2-Inflammation bei Asthma und deren klinische Bedeutung.

 

 

Typ-2-Inflammation

 

Abb. 1: Pathogenese von schwerem unkontrolliertem Asthma mit Typ-2-Inflammation1,2.

IgE = Immunglobulin E; IL = Interleukin; ILC2 = lymphozytäre Zellen des angeborenen Immunsystems vom Typ 2 (innate lymphoid cells 2); Th2 = T-Helfer-Zellen vom Typ 2

 

1 Robinson D et al. Clin Exp Allergy 2017; 47(2): 161-175; 2 Hammad H et al. Nat Rev Immunol 2008; 8: 193–204.

Typ-2-Inflammation bei Asthma

Die Pathogenese von Asthma ist sehr heterogen und komplex. In den meisten Fällen – bei etwa 50–70 % der Asthma-Patienten – handelt es sich um allergisches oder eosinophiles Asthma sowie Mischformen. Diesen Phänotypen liegt eine so genannte Typ-2-Inflammation zugrunde. Eine Typ-2-Inflammation ist gekennzeichnet durch erhöhte Spiegel an bestimmten Entzündungszellen wie Eosinophilen, dendritischen Zellen, Th2-Zellen oder ILC2-Zellen und Entzündungsmediatoren wie Interleukin (IL)-4, IL-13 und IL-51–4, die nicht immer identisch sein müssen. 

Bei Asthma mit Typ-2-Inflammation liegen außerdem hohe Spiegel an charakteristischen Biomarkern vor. Dazu zählen neben erhöhten Werten von Eosinophilen und/oder IgE (Immunglobulin E) auch erhöhte FeNO-Werte (fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid)5,6.

Beteiligung des angeborenen und des adaptiven Immunsystems

Die Signalwege der Typ-2-Inflammation umfassen die Koordination des angeborenen (allgemeine Abwehr) und des adaptiven (spezialisierte, erworbene Abwehr als Reaktion auf spezifische Allergene oder Pathogene) Immunsystems, was durch die Schlüsselmediatoren der Typ-2-Inflammation – IL-4, IL-13 und IL-5 – vermittelt wird7.

Wenn die Epithelbarriere mit Allergenen oder Irritanzien in Kontakt kommt, wird das angeborene Immunsystem durch die Freisetzung von Zytokinen – Interleukin (IL)-25, IL-33 und TSLP (Thymus-Stroma-Lymphopoietin) – aktiviert. Diese Zytokine stimulieren u. a. ILC2s (lymphozytäre Zellen des angeborenen Immunsystems vom Typ 2), so dass diese vermehrt IL-13 und IL-5 bilden7.

Dendritische Zellen dienen als Boten zwischen dem angeborenen und dem adaptiven Immunsystem. Im Rahmen der adaptiven Immunantwort fördert IL-4 die Differenzierung von T-Helfer-(Th0)-Zellen zu Th2-Zellen7.

Die Interleukine IL-4, IL-13 und IL-5 werden von Zellen des angeborenen (ILC2s) und des adaptiven (Th2-Zellen) Immunsystems gebildet. Diese Interleukine haben jeweils individuelle und überlappende Funktionen im Rahmen der Typ-2-Inflammation6,7 (s. Abb. 2). 

 

Allergisches Asthma

Abb. 2: Eosinophilem und allergischem Asthma sowie Mischformen liegt eine Typ-2-Inflammation zugrunde. Schlüsselmediatoren der Typ-2-Inflammation sind die Interleukine IL-4, IL-13 und IL-56,7,9,10.

 

Abkürzungen

Th2 = T-Helfer-Zellen vom Typ 2
ILC2 = lymphozytäre Zellen des angeborenen Immunsystems vom Typ 2 (innate lymphoid cells 2)
IL = Interleukin
IgE = Immunglobulin E
TSLP =Thymus-Stroma-Lymphopoietin
FeNO = fraktioniertes exhaliertes (ausgeatmetes) Stickstoffmonoxid

 

1 Woodruff PG et al. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 388-395; 2 Corren J et al. N Engl J Med 2011; 365: 1088-1098; 3 Peters MC et al. J Allergy Clin Immunol 2014; 133: 388-394; 4 Schleich FN et al. Respir Med 2014; 108: 1723-1732; 5 Gauthier M et al. Am J Respir Crit Care Med 2015; 192: 660-668; 6 Fahy JV Nat Rev Immunol 2015; 15: 57-65; 7 Gandhi NA et al. Nat Rev Drug Discov 2016; 15: 35-50; 8 Wenzel SE et al. Nat Med 2012; 18: 716-72; 9 Robinson D et al. Clin Exp Allergy 2017;47: 161–175; 10 Fajt ML et al. Allergy Asthma Immunol Res 2017; 9: 3–14.

Pathophysiologische Merkmale von Asthma: Schlüsselmediatoren der Typ-2-Inflammation

Die Pathogenese von Asthma ist vielschichtig – unterschiedlichste immunologische Prozesse sind involviert. Den beiden häufigsten Phänotypen des Asthmas – eosinophilem und allergischem Asthma sowie Mischformen – liegt eine Typ-2-Inflammation zugrunde. Zentrale Schlüsselmediatoren der Typ-2-Inflammation sind die Interleukine IL-4, IL-13 und IL-51–6. Diese beeinflussen verschiedenste Entzündungszellen und -mediatoren und haben Einfluss sowohl auf das angeborene als auch das erworbene Immunsystem. So fördert IL-4 beispielsweise die Differenzierung von Th0-Zellen zu Th2-Zellen, die dann IL-4, IL-13 und IL-5 bilden1–5. Diese wiederum setzen unterschiedliche entzündliche Prozesse in Gang.

IL-4 und IL-13 fördern die Expression bestimmter Chemokine und Adhäsionsmoleküle, so dass es zur Migration von Entzündungszellen wie Eosinophilen zum Ort der Inflammation – in diesem Fall das Lungengewebe – kommt2. Dies führt zu einer verstärkten Immunreaktion im Gewebe.

IL-4 und IL-13 regen zudem den Klassenswitch von B-Zellen an, so dass vermehrt IgE gebildet wird1–5. Eine „Brückenbildung“ von an Mastzellen und Basophilen gebundenem IgE als Reaktion auf eine Allergenexposition führt zu einer weiteren Freisetzung von Entzündungsmediatoren2.

In-vitro-Daten zeigen, dass IL-4 und IL-13 eine Beschädigung der Tight Junctions zwischen den Epithelzellen induzieren und zu Störungen der epithelialen Barriere führen können6.

Sowohl IL-4 als auch IL-13 bedingen eine Heraufregulierung der FeNO-Werte7; dies wirkt sich auch auf die glatte Atemwegsmuskulatur und auf die Mukusproduktion aus und kann zu einer Atemwegsobstruktion führen8.

IL-13 hat außerdem eine direkte Wirkung auf Becherzellen und die glatte Atemwegsmuskulatur. Dies geht mit einer Anregung der Mukusproduktion, einer erhöhten Kontraktilität der glatten Muskulatur und mit einer Verdickung der Basalmembran einher2.

IL-5 ist für die Differenzierung der Eosinophilen und deren Überleben verantwortlich2.

Verantwortlich für die typischen Asthma-Merkmale

Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass die Interleukine IL-4, IL-13 und IL-5 für viele pathophysiologische Merkmale von Asthma verantwortlich sind2 (s. Abb. 3):

  • Mukusproduktion und Becherzellhyperplasie
  • Erhöhte Anzahl an Eosinophilen im Blut, Sputum und Gewebe (IL-4 und IL-13)
  • Kontraktilität und Proliferation der glatten Atemwegsmuskulatur
  • Verdickung der Basalmembran
  • Störung der Barrierefunktion
  • Vermehrte IgE-Produktion

 

Die Interleukine

Abb. 3: IL-4 und IL-13 sind verantwortlich für die IgE-Produktion, den Eosinophilen-Transport in Gewebe (z. B. Lungengewebe), die Atemwegsobstruktion und die bronchiale Hyperreaktivität: sie sind Treiber der Typ-2-Inflammation1-6.

 

Abkürzungen

IL = Interleukin
ILC2
= lymphozytäre Zellen des angeborenen Immunsystems vom Typ 2 (innate lymphoid cells 2)
IgE
= Immunglobulin E
FeNO
= fraktioniertes exhaliertes (ausgeatmetes) Stickstoffmonoxid
Th2
= T-Helfer-Zellen vom Typ 2
TSLP
= Thymus-Stroma-Lymphopoietin

 

1 Fajt ML et al. Allergy Asthma Immunol Res 2017; 9: 3–14; 2 Gandhi NA et al. Nat Rev Drug Discov 2016; 15: 35–50; 3 Brusselle GG et al. Nat Med 2013; 19: 977–979; 4 Paul WE et al., Nat Rev Immunol 2010; 10: 225–235; 5 Israel E et al. N Engl J Med 2017; 377: 965–976; 6 Saatian B et al. Tissue Barriers; 2013; 1: e24333; 7 Spahn JD et al. J Allergy Clin Immunol 2016; 138: 1296–1298; 8 Takayama G et al. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: 98–104.

Begleiterkrankungen bei Patienten mit schwerem unkontrolliertem Asthma mit Typ-2-Inflammation

Patienten, deren Asthma eine Typ-2-Inflammation zugrunde liegt, können eine erhöhte Prävalenz an Begleiterkrankungen haben, deren Ursache ebenfalls eine Typ-2-Inflammation ist1–6. Beispiele hierfür sind atopische Dermatitis, allergische Rhinitis, chronische Rhinosinusitis mit oder ohne Nasenpolypen und einige andere (s. Abb. 4).

Begleiterkrankungen, die mit einer Typ-2-Inflammation assoziiert sind, erhöhen die Krankheitslast von Asthma-Patienten zusätzlich. Beispielsweise nehmen Exazerbationen zu7,8. Außerdem konnte eine Studie zeigen, dass die gesundheitsbezogene Lebensqualität sinkt, wenn Asthma-Patienten zusätzlich eine chronische Rhinosinusitis aufweisen9. Ähnliches wurde bei Patienten mit Nasenpolypen beobachtet.

Weitere Informationen zu Komorbiditäten mit Typ-2-Inflammation finden Sie hier.

 

 

Pathophysiologische-Erkenntniusse

Abb. 4: Außer Asthma gibt es verschiedene weitere Erkrankungen, die mit einer Typ-2-Inflammation assoziiert sind1–6.

NSAID = nicht-steroidale Antirheumatika, NSAR (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs)

1 Gandhi NA et al. Nat Rev Drug Discov 2016; 15: 35–50; 2 Carr S et al. Allergy Asthma Clin Immunol 2011; 7(Supl. 1): S8; 3 Ceylan E et al. Respirology 2007; 12: 272–276; 4 Kennedy JL et al. Am J Rhinol Allergy 2016; 30: 407–413; 5 Bousquet J et al. Allergy 2008; 63(Suppl. 86); 8–160; 6 Vandeplas G Clin Transl Allergy 2015; 5(Suppl 4); 7 Blakeley JD et al. J Allergy Clin Immunol Pract 2017; 5: 1015–1024; 8 Denlinger LC et al. Am J Respir Crit Care Med 2017; 195: 302–313; 9 Ek A et al. Allergy 2013; 68: 1314–1321.