Biomarker sind messbare Parameter biologischer Prozesse, die eine diagnostische oder prädiktive Aussage bei Asthma ermöglichen können. Asthma, dem eine Typ-2-Inflammation zugrunde liegt, ist u. a. durch erhöhte FeNO-Werte (fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid) sowie erhöhte Eosinophilenzahlen und/oder IgE-Serumkonzentrationen charakterisiert1–3.

Auf den folgenden Seiten erfahren Sie mehr über die Biomarker bei Typ-2-Inflammation.

 

Biomarker der Typ-2-Inflammation4,5

 

 

EOS = Eosinophile; FeNO = fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid; IgE = Immunglobulin E

 

1 Robinson D et al. Clin Exp Allergy 2017; 47(2): 161–175; 2 Seys SF et al. Respir Res 2017; 18(1): 39; 3 Peters MC et al. J Allergy Clin Immunol 2014; 133(2): 388–394; 4 Spahn JD et al. J Allergy Clin Immunol 2016; 138: 1296–1298; 5 Prado CM et al. ISRN Allergy 2011; 2011: 832560.

Biomarker der Typ-2-Inflammation bei Asthma

Sowohl eosinophilem als auch allergischem Asthma und Mischtypen liegt häufig eine so genannte Typ-2-Inflammation zugrunde. Erhöhte Werte für FeNO (fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid), Eosinophile sowie IgE gelten als charakteristische Biomarker der Typ-2-Inflammation (s. Abb. 1). Die Schlüsselmediatoren der Typ-2-Inflammation – IL-4, IL-13 und IL-5 – tragen wesentlich zur Bildung dieser Biomarker bei.

 

 

Abb. 1: Biomarker der Typ-2-Inflammation bei Asthma1–3

a n = 205; b n= 37; c Das gesamte Spektrum der Typ-2-Inflammation kann nicht durch einen einzelnen Biomarker erfasst werden. EOS = Eosinophile; FeNO = fraktioniertes Stickstoffmonoxid; IgE = Immunglobulin E

 

FeNO

IL-4 und IL-13 induzieren die Produktion von fraktioniertem exhalierten Stickstoffmonoxid (FeNO) über eine Hochregulierung des Enzyms induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase (iNOS). iNOS wird durch STAT6 (Signal Transducer and Activator of Transcription 6) induziert (s. Abb. 2), was eine signifikante Erhöhung der NO-Werte nach sich zieht. Der Anstieg der FeNO-Konzentration bedingt eine Kontraktion der glatten Muskulatur und eine vermehrte Mukusproduktion4,5.

 

 

FeNO ist ein Biomarker der Typ-2-Inflammation

IL-4 und IL-13 induzieren eine verstärkte Stickstoffmonoxid-Produktion aus

 

Beeinträchtigung der Lebensqualität

 

Abb. 2: IL-4 und IL-13 induzieren eine vermehrte NO-Bildung4,5.

EOS = Eosinophile; iNOS = induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase; FeNO = fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid; STAT6 = Signal Transducer and Activator of Transcription 6

Immunglobulin E (IgE)

Erhöhte IgE-Serumkonzentrationen weisen auf allergisches Asthma hin, einen Asthma-Phänotyp, dem eine Typ-2-Inflammation zugrunde liegt6,7. IL-4 und IL-13 sind an der IgE-Produktion entscheidend beteiligt, da sie den Klassenswitch von B-Zellen und damit die IgE-Bildung induzieren8,9. An Mastzellen und Basophile gebundenes IgE führt bei Allergenexposition zur Degranulation dieser Zellen und zur Freisetzung von Entzündungsmediatoren (s. Abb. 3).

 

 

 

 

Abb. 3: Die Interleukine IL-4 und IL-13 tragen zur IgE-Bildung bei8,9.

FcεRI = hochaffiner IgE-Rezeptor; IgE = Immunglobulin E; IL = Interleukin; TH2 = T-Helfer-Zellen vom Typ 2

Eosinophile Granulozyten

Erhöhte Konzentrationen an Eosinophilen sind ein charakteristisches Merkmal des eosinophilen Asthmas. Auch diesem Phänotyp liegt eine Typ-2-Inflammation zugrunde10. Die Interleukine IL-4, IL-13 und IL-5 fördern Reifung, Aktivierung und Transport von Eosinophilen:

  • IL-4 und IL-13 fördern durch die Induktion von verschiedenen Chemokinen und Adhäsionsmolekülen den Transport von Eosinophilen in Gewebe8,11–15.
  • IL-5 ist für die Bildung, Differenzierung der Eosinophilen und deren Überleben verantwortlich8.

Diese Effekte von IL-4, IL-13 und IL-5 können die bei der Typ-2-Inflammation sehr häufig beobachtete Eosinophilie im Blut und Gewebe erklären (s. Abb. 4).

 

 

 

Abb. 4: Schlüsselmediatoren der Typ-2-Inflammation fördern Reifung, Aktivierung und Transport von Eosinophilen1,8,11–15.

 

Abkürzungen

FeNO = fraktioniertes exhaliertes (ausgeatmetes) Stickstoffmonoxid
IL
= Interleukin
iNOS
= induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase
STAT6 = Signal Transducer of Transcription 6
NO
= Stickstoffmonoxid
IgE
= Immunglobulin E
VCAM-1 = vaskuläres Zelladhäsionsmolukül-1

 

1 Robinson D et al. Clin Exp Allergy 2017; 47(2): 161–175; 2 Seys SF et al. Respir Res 2017; 18(1): 39; 3 Peters MC et al. J Allergy Clin Immunol 2014; 133(2): 388–394; 4 Spahn JD et al. J Allergy Clin Immunol 2016; 138: 1296–1298; 5 Prado CM et al. ISRN Allergy 2011; Volume 2011, Article ID 832560; 6 Wenzel SE Nat Med 2012; 18: 716–725; 7 D’Amatao G et al. Multidiscip Respir Med 2014; 9: 23; 8 Gandhi NA et al. Nat Rev Drug Discov 2016; 15: 35–50; 9 Platts-Mills TA Am J Respir Crit Care Med 2001; 164 (8 Pt 2): S1–S5; 10 Fahy JV Proc Am Thorac Soc 2009; 6: 256–259; 11 De Vries IJ et al. J Allergy Clin Immunol 1998; 102461–468; 12 Boyce JA et al. Blood 2002; 9: 2820–2896; 13 Shinkai A et al. J Immunol 1999; 163: 1602–1610; 14 Borchers MT et al. J Leukoc Biol 2002; 71: 1033–1041; 15 Nanoka M et al. Int Arch Allergy Immunol 2010; 152: 327–341.

Klinische Charakterisierung von Asthma durch Biomarker

Hohe Konzentrationen von Biomarkern, die charakteristisch für eine Typ-2-Inflammation sind, sind häufig mit schwerem unkontrolliertem Asthma assoziiert1–4. Erhöhte FeNO-Werte und gesteigerte Eosinophilen-Konzentrationen vergrößern so zum Beispiel das Risiko für bronchiale Hyperreaktivität1 (s. Abb. 5) und Exazerbationen4.

Eine Eosinophilie, die sowohl im Blut als auch im Atemwegssekret nachgewiesen werden kann, signalisiert eine höhere Krankheitslast. Eine retrospektive Untersuchung verglich Asthma-Patienten mit einer Eosinophilie sowohl im Blut als auch in den Atemwegen mit Patienten, die eine Eosinophilie nur im Sputum oder nur im Blut bzw. keine Eosinophilie hatten. Es zeigte sich, dass Patienten mit systemischer und Atemwegs-Eosinophilie die geringste Asthma-Kontrolle und Lebensqualität aufwiesen. Zudem hatten sie die ausgeprägteste bronchiale Hyperreagibilität, die höchsten FeNO-Werte und die höchsten Exazerbationsraten3. Erhöhte IgE-Serumkonzentrationen deuten auf allergisches Asthma hin, einen Asthma-Phänotyp, dem ebenfalls eine Typ-2-Inflammation zugrunde liegt5,6.

Diese Daten sprechen dafür, dass man bei der Untersuchung von Asthma-Patienten immer mehrere Biomarker bestimmen sollte (FeNO, IgE und Eosinophile), denn nicht alle Phänotypen können mit einem einzelnen Marker erfasst werden.


Typ-2-Biomarker und BHR in einer schwedischen Kohorte (n = 406)

 

Abb. 5: Erhöhte FeNO-Werte plus erhöhte Eosinophilenzahlen im Blut gehen mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für bronchiale Hyperreagibilität und unkontrolliertes Asthma einher1–3.

** p < 0,01; *** p < 0,001
BHR = bronchiale Hyperreagibilität; FeNO = fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid; 
PD20 =
 provokative Dosis von Methacholin, die einen 20%igen Abfall der FEV1 bewirkt

 

Abkürzungen

FeNO = fraktioniertes exhaliertes (ausgeatmetes) Stickstoffmonoxid
IgE
= Immunglobulin E

 

1 Malinovschi A et al. J Allergy Clin Immunol 2016: 138: 1301–1308; 2 Zeiger RS et al. J Allergy Clin Immunol 2011; 128: 412–414; 3 Scheich FN et al. Eur Respir J 2014; 44: 97–108; 4 Zeiger RS et al. J Allergy Clin Immunol 2014; 2: 741–750; 5 Wenzel SE Nat Med 2012; 18: 716–725; 6 D’Amatao G et al. Multidiscip Respir Med 2014; 9: 23.